2019 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü Açıklandı
Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’ne bu yıl hücrelerin oksijen seviyesini algılaması ve farklı oksijen seviyelerine uyum sağlaması ile ilgili çalışmaları nedeniyle William G. Kaelin, Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza layık görüldü.
Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nün 2019 yılı sahipleri William G. Kaelin, Peter J. Ratcliffe ve Gregg L. Semenza oldu. Karolinska Enstitüsündeki Nobel komitesi tarafından yapılan açıklamada, araştırmacıların, hücrelerin oksijen seviyesini algılaması ve farklı oksijen seviyelerine uyum sağlaması ile ilgili çalışmaları nedeniyle ödüle layık görüldükleri açıklandı.
Hücrelerin düşük oksijen seviyelerini algılamasının çok önemli işlevleri vardır. Örneğin yoğun egzersiz yaptığımız sırada hücreler bu sayede metabolizmalarını düzenler. Ayrıca yeni kan damarlarının oluşturulması ve yeni kırmızı kan hücrelerinin üretilmesi de düşük oksijen seviyelerini algılayan mekanizmaların tetiklendiği süreçlerdendir. Fetüslerin gelişimi sırasında normal kan damarlarının oluşumu için de oksijen seviyelerinin algılanması önemlidir.
Hücrelerdeki oksijen seviyesinin algılanmasıyla pek çok hastalık arasında ilişki vardır. Örneğin böbrek yetmezliği yaşayan hastalarda EPO geninin ifadesi (Proteinler genetik materyaldeki bilgiler kullanılarak sentezlenir. Buna gen ifadesi denir.) azalır ve kansızlık ortaya çıkar. Ayrıca oksijen algılama mekanizmasının kanserde de çok önemli rolü vardır. Tümörlerde oksijen algılama mekanizması yeni kan damarlarının oluşumunu tetikleyerek kanserli hücrelerin çoğalmasına yardımcı olur. Günümüzde oksijen algılama mekanizmasını düzenleyen kanser ilaçları üzerine çalışmalar yapılıyor.
İnsan vücudunun düşük oksijen seviyelerine karşı verdiği tepkilerden biri kısaca EPO olarak adlandırılan bir hormonun böbrekler tarafından salgılanmasıdır. EPO kırmızı kan hücrelerinin üretimini tetikler.
EPO hormonunun önemi yirminci yüzyılın başlarında anlaşılmıştı. Ancak farklı oksijen sevilerine bağlı olarak hormonun salgılanmasını sağlayan süreçlerin tam olarak nasıl gerçekleştiği bilinmiyordu.
Gregg L. Semenza - Nobel Media
John Hopkins Üniversitesi Hücre Mühendisliği Enstitüsünde çalışan Gregg Semenza, EPO geni ve bu genin farklı oksijen seviyelerini nasıl düzenlediğiyle ilgili çalışmalar yaptı. EPO genine komşu, belirli DNA dizilerinin düşük oksijen seviyelerine verilen tepkiye aracılık ettiğini tespit etti. Londra’daki Francis Crick Enstitüsünde çalışan Peter Ratcliffe de oksijen seviyelerine bağlı olarak EPO geninin nasıl ifade edildiğiyle ilgili çalışmalar yaptı. Her iki araştırma grubunun yaptığı çalışmalar da oksijen algılama mekanizmasının sadece EPO genini salgılayan böbreklerde değil tüm dokularda bulunduğunu gösteriyordu.
Peter J. Ratcliffe - Nobel Media
Semenza düşük oksijen seviyelerine verilen tepkiye aracılık eden hücre bileşenlerini tespit etmek için çalışmalar yaptı. Elde ettiği sonuçlar HIF adı verilen bir protein kompleksinin, oksijen seviyelerine bağlı olarak, tespit edilen DNA parçalarına bağlandığını gösteriyordu. Daha sonraları HIF üzerine yapılan çalışmalar bu protein kompleksinin bugün HIF-1α ve ARNT olarak adlandırılan iki ayrı proteinden oluştuğunu gösterdi.
Oksijen seviyesi yüksek olan hücrelerdeki HIF-1α miktarı düşüktür. Oksijen seviyesi düştüğündeyse hücrelerdeki HIF-1α miktarı artar ve böylece HIF-1α DNA’ya bağlanarak EPO geninin ifadesini düzenler.
Çeşitli araştırma gruplarının yaptığı çalışmalar, normal koşullar altında hızla yapısı bozulan HIF-1α proteininin düşük oksijen seviyelerinde yapısının bozulmadığını gösteriyordu. Normal koşullar altında ubikuitin olarak adlandırılan, parçalanacak proteinleri işaretleyen bir etiket görevi gören küçük bir peptit molekülü HIF-1α’e bağlanıyor; proteazom adı verilen, hücredeki görevi hasarlı ya da gereksiz proteinleri parçalamak olan bir protein kompleksi de bu etiketleri algılayarak HIF-1α proteinlerini parçalıyordu. Ancak ubikuitinin HIF-1α’e bağlanıp bağlanmamasının neden oksijen seviyesine bağlı olarak gerçekleştiği bilinmiyordu. Doğru cevaba giden yolu Howard Hughes Tıp Enstitüsünde çalışan William Kaelin Jr.’ın kanser üzerine yaptığı çalışmalar açtı.
William G. Kaelin - Nobel Media
VHL geninde kalıtsal mutasyonlar olan insanların kansere yakalanma oranı daha yüksektir. Kaelin, VHL hastalığı üzerine yaptığı çalışmalar sırasında VHL geninin kanserin ortaya çıkmasını engelleyen bir proteini kodladığını gösterdi. Ayrıca işlevsel bir VHL genine sahip olmayan insanlarda düşük oksijen seviyeleriyle ilişkili genler aşırı miktarda ifade ediliyordu. Kanserli hücrelere VHL geni verildiğindeyse düşük oksijen seviyesiyle ilgili genlerin ifadesi normale dönüyordu. Bu sonuçlar, VHL geninin düşük oksijen seviyelerine verilen tepkilerde bir rolü olduğunu gösteriyordu.
Görseli büyütmek için üzerine tıklayın.
Çeşitli araştırma gruplarının yaptığı çalışmalar, VHL proteininin parçalanacak proteinleri ubikuitin ile işaretleyen kompleksin bir parçası olduğunu gösterdi. Daha sonra Ratcliffe ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalar sonucunda da VHL proteininin HIF-1α ile fiziksel olarak etkileştiği ve HIF-1α’nin normal oksijen seviyelerinde parçalanması için bu etkileşimin gerekli olduğu ortaya çıktı.
Sürecin tam olarak anlaşılması için eksik olan tek şey oksijen seviyelerindeki değişikliklerin HIF-1α ve VIF proteinleri arasındaki etkileşimleri nasıl düzenlediğiydi. Hem Kaelin’in hem de Ratcliffe’in araştırma grupları tarafından yapılan çalışmalar, HIF-1α proteininin VHL ile etkileşiminde yer aldığı bilinen özel bir kısmına odaklandı. Elde edilen sonuçlar, oksijen seviyesi normal düzeyde olduğunda, HIF-1α proteininin iki bölgesine hidroksil (OH) grupları eklendiğini, VHL’nin de bu hidroksil gruplarını algılayarak HIF-1α’ye bağlandığını gösterdi. Hücredeki oksijen seviyesi düşük olduğunda HIF-1α proteinine hidroksil grupları bağlanmıyor ve böylece HIF-1α proteinleri proteazom tarafından parçalanmıyordu.
Kaynak:
