Alzheimer hastalığına neden olan temel faktörlerden olmasına rağmen literatürde β-sekretaz hedefli bir ilaç bulunmamaktadır ve asetilkolinesteraz hedefli ilaçlar da yeterli etki göstermemektedir.

Bu proje kapsamında, Schrödinger’e ait moleküler modelleme paketi olan Maestro yardımıyla standart Alzheimer ilaçlarından daha etkin olabilecek β-sekretaz ve asetilkolinesteraz hedeflerinde yüksek bağlanma afinitelerine sahip ilaç adayları keşfetmeyi amaçladık. Bu amaçla öncelikle günümüzde Alzheimer hastalarında kullanılan 4 farklı ilacın hem β-sekretaz hem de asetilkolinesteraz enzimlerinde bağlanma afinitelerini ölçtük. Böylelikle bu iki hedef proteinin aktif bölgelerine bağlanacak küçük moleküllerin bağlanma enerjisi için referans değerleri tahmin etmiş olduk. Bu referans verileri göz önüne alınarak dış küçük molekül data banklardan (örneğin ZINC) hazır (sentezlenmiş) moleküller ile De Novo molekül tasarım yöntemleriyle türetilen yeni molekülleri karşılaştırdık. Bağlanma afinitesi standart ilaçlara (referans değerler) göre daha iyi sonuç veren molekülleri bir sonraki aşama için düşünürken, standart ilaçlardan kötü bağlanma afinitesine sahip molekülleri elimine ettik.

De Novo işlemi ile yeni tasarlanan 5719 farklı liganddan 134 tanesinin başlangıç (referans) durumuna göre daha düşük enerjili olduğu ve bunların da 15 tanesinin ilaç olarak geliştirilmesi için uygun olduğunu belirledik. Sonuç olarak yeni elde edilen ilaçların bağlanma enerjilerinin, referans alınan ilaçlara göre daha düşük enerjili olduğunu gördük. Projenin ilerleyen aşamalarında ilaç olma potansiyeline sahip olan ilaçların sentezleme aşamalarını gerçekleştireceğiz.