Farmakogenetik: Aynı İlaç Neden Herkeste Aynı Etkiyi Göstermiyor?

jittawit.21/iStockphoto.com

Her insanın DNA dizisinin büyük bir bölümü aynıdır. Ancak genomumuzun çok küçük bir kısmındaki genetik farklılıklar yani genetik varyasyonlar birbirimizden farklı özelliklere sahip olmamızı sağlar. Bu farklılıklar yalnızca göz rengimizi veya boyumuzu belirlemez aynı zamanda vücudumuzun ilaçlara verdiği yanıtı da etkileyebilir. Başka bir deyişle ilaçların etkisi yalnızca ilacın kendisine değil, onu kullanan kişinin genetik özelliklerine de bağlıdır.

DNA'mız ilaçlara verdiğimiz yanıtı nasıl etkiliyor?

Bir ilacın etkisini gösterebilmesi için önce vücuda alınması, kana karışması, hedef dokuya ulaşması, etkisini göstermesi ve daha sonra vücuttan uzaklaştırılması gerekir. Bu süreçlerin tamamı çok sayıda protein ve enzim tarafından yönetilir. Bu proteinleri ve enzimleri üreten talimatlar ise genlerimizde bulunur. Eğer bu genlerde küçük farklılıklar varsa ilaçların vücuttaki yolculuğu da kişiden kişiye göre değişebilir. Örneğin bazı insanların bünyesi bir ilacı çok hızlı parçalar. Bu kişilerde ilaç vücuttan kısa sürede uzaklaştırıldığı için beklenen tedavi etkisi ortaya çıkmayabilir. Buna karşılık bazı kişilerde aynı ilaç çok daha yavaş parçalanır. Böyle durumlarda ilaç uzun süre vücutta kaldığı için yan etki görülme olasılığı artabilir. Bu nedenle herkese aynı ilacın aynı dozda verilmesi her zaman en doğru yaklaşım olmayabilir. Farmakogenetik tam da bu farklılıkları araştıran bilim dalıdır. En basit tanımıyla farmakogenetik, genetik farklılıkların ilaçların etkinliğini, yan etkilerini ve uygun dozunu nasıl etkilediğini inceler. Amaç, her birey için en uygun ilacı ve en doğru dozu belirleyerek tedavinin hem daha güvenli hem de daha başarılı olmasını sağlamaktır.

Peki genetik farklılıklar nasıl ortaya çıkar?

İnsanlar arasında en sık görülen genetik değişikliklerden biri tek nükleotit polimorfizmi (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) olarak adlandırılır. Basitçe ifade etmek gerekirse DNA dizisindeki tek bir nükleotidin farklı olması anlamına gelir. Bu küçük değişiklik bazen bir enzimin çalışma hızını değiştirebilir. Sonuç olarak aynı ilaç, farklı kişilerde farklı hızlarda işlenip parçalanır ve farklı düzeylerde etki gösterebilir.

Farmakogenetik tedaviyi nasıl değiştiriyor?

Elbette ilaçların etkisini belirleyen tek unsur genetik değildir. Yaş, cinsiyet, beslenme alışkanlıkları, kullanılan diğer ilaçlar, sigara ve alkol kullanımı, karaciğer ve böbrek fonksiyonları gibi birçok çevresel ve biyolojik etken de tedavi başarısını etkiler. Bununla birlikte yapılan araştırmalar, genetik farklılıkların ilaç yanıtındaki bireysel değişkenliğin önemli bir bölümünden sorumlu olduğunu gösteriyor. Bu nedenle günümüzde tedaviler planlanırken hastanın genetik özellikleri de giderek daha fazla dikkate alınıyor.

Farmakogenetik özellikle kanser tedavisinde dikkat çekici uygulama alanları barındırıyor. Bazı kanser ilaçları uygulanmadan önce hastanın tümöründe ya da genetik yapısında belirli değişikliklerin bulunup bulunmadığı araştırılıyor. Böylece hangi hastaların belirli bir tedaviden yarar görme olasılığının daha yüksek olduğu öngörülebiliyor. Benzer şekilde bazı kan sulandırıcılar, antidepresanlar ve ağrı kesiciler için de genetik testler sayesinde uygun ilaç seçimi veya doz ayarlaması yapılabiliyor. Böylece gereksiz ilaç kullanımının ve istenmeyen yan etkilerin azaltılması hedefleniyor.

Bu yaklaşım bizi kişiselleştirilmiş tıp anlayışına götürür. Kişiselleştirilmiş tıpta amaç, herkese aynı tedaviyi uygulamak yerine her bireyin genetik yapısını, yaşam tarzını ve sağlık durumunu birlikte değerlendirerek en uygun tedavi planını oluşturmaktır. Kısacası hedef; doğru hastaya doğru ilacı doğru dozda ve doğru zamanda ulaştırabilmektir. Böylece tedavi başarısı artarken yan etki riski de azaltılabilir.

Geleceğin tedavisi: Kişiye özel ilaç dönemi

Genetik teknolojilerindeki hızlı gelişmeler sayesinde DNA analizleri her geçen yıl daha kolay, daha hızlı ve daha ekonomik hâle geliyor. Yakın gelecekte bir ilaca başlamadan önce kişinin genetik özelliklerinin değerlendirilmesi, kan tahlili yaptırmak kadar rutin bir uygulama olabilir. Böylece deneme yanılma yöntemiyle ilaç seçmek yerine kişinin genetik yapısına en uygun tedavi ilk aşamada planlanabilir.

Kısacası aynı ilacın herkeste aynı etkiyi göstermemesinin önemli nedenlerinden biri genetik farklılıklarımızdır. Farmakogenetik, bu farklılıkları anlamamızı sağlayarak daha etkili ve daha güvenli tedavilere kapı aralıyor. Geleceğin tıbbında ilaçlar yalnızca hastalığa göre değil aynı zamanda hastanın genlerine göre de seçilecek gibi görünüyor. Belki de çok yakın bir gelecekte doktorunuz reçetenizi yazmadan önce yalnızca hastalığınıza değil, DNA'nızın anlattığı hikâyeye de kulak verecek.

Unutmayalım!

Başarılı bir tedavi için yalnızca doğru ilacı seçmek yeterli değildir. Doğru ilaç, doğru doz, doğru endikasyon, doğru hasta ve doğru zaman bir araya geldiğinde tedavinin başarı şansı önemli ölçüde artar.

Kaynaklar:

• Pirmohamed, M. (2023). Pharmacogenomics: current status and future perspectives. Nature Reviews Genetics, 24(6), 350–362.
• Whirl-Carrillo, M., Huddart, R., Gong, L., Sangkuhl, K., Thorn, C. F., Whaley, R., ve ark. (2021). An Evidence-Based Framework for Evaluating Pharmacogenomics Knowledge for Personalized Medicine. Clin. Pharmacol Ther, 110(3), 563–572.
• Ingelman-Sundberg, M. (2004). Pharmacogenetics of cytochrome P450 and its applications in drug therapy: the past, present and future. Trends Pharmacol Sci, 25(4), 193–200.
• Relling, M. V., & Klein, T. E. (2011). CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network. Clin Pharmacol Ther, 89(3), 464–467.
• Mateo, J., Chakravarty, D., Dienstmann, R., ve ark. (2018). A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol, 29(9), 1895–1902.

Yazar Hakkında:

Dr. Öğretim Üyesi Ali Osman ARSLAN

Bolu Abant İzzet Baysal Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı