ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Daraxonrasibi Metastatik Pankreas Kanseri Tedavisi İçin Onayladı

Pankreas kanserlerinin en yaygın türü olan pankreatik duktal adenokarsinomda (PDAC), hücrelerin büyüme ve çoğalmasını düzenleyen RAS sinyal yolundaki bozukluklar önemli rol oynuyor. PDAC vakalarının %90’dan fazlasında kanser gelişimini destekleyen RAS mutasyonları bulunuyor. Ancak RAS proteinlerinde ilaç moleküllerinin güçlü ve seçici biçimde bağlanabileceği uygun bölgelerin sınırlı olması, bu proteinlerin uzun yıllar doğrudan hedeflenmesini güçleştirdi.

Daraxonrasib, etkin durumdaki farklı RAS proteinlerini hedefleyebilen ve ağızdan kullanılan bir RAS(ON) inhibitörü. Buradaki RAS(ON), RAS proteininin hücre içindeki sinyal iletiminde etkin olduğu durumu ifade ediyor. Daraxonrasibin önemli özelliklerinden biri, belirli tek bir KRAS mutasyonuna özgü olmaması, farklı mutant RAS proteinlerinin yanı sıra normal RAS proteinlerini de etkin durumdayken hedefleyebilmesi.

Daraxonrasib nasıl çalışıyor?

RAS proteinleri hücre içinde büyüme ve çoğalma gibi süreçleri düzenleyen sinyallerin iletilmesinde görev yapıyor. RAS genlerindeki kansere yol açabilen bazı mutasyonlar ise bu sinyal yolunun etkin kalmasına ve hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına zemin hazırlayabiliyor.

Daraxonrasib, bu sinyal iletimini alışılmışın dışında bir mekanizmayla baskılıyor. İlaç önce hücre içinde bulunan siklofilin A (CypA) adlı proteine bağlanıyor. Oluşan kompleks daha sonra etkin durumdaki RAS proteinine bağlanarak üç bileşenli bir yapı meydana getiriyor. Bu yapı, RAS proteininin sinyal iletiminde görev alan diğer proteinlerle etkileşimini engelleyerek kanser hücrelerinin büyümesini destekleyen RAS sinyal yolunu baskılıyor.

Klinik araştırmada hangi sonuçlar elde edildi?

Daraxonrasibin etkinliği, daha önce sistemik tedavi görmüş metastatik pankreas adenokarsinomu hastalarının katıldığı RASolute 302 adlı faz III klinik çalışmada değerlendirildi. Çalışmaya katılan 500 hastanın 248’i daraxonrasib, 252’si ise standart kemoterapi tedavilerinden birini aldı.

Çalışmadaki tüm hastalar değerlendirildiğinde medyan genel sağkalım daraxonrasib kullananlarda 13,2 ay, kemoterapi grubunda ise 6,7 ay olarak belirlendi. Hastalığın ilerlemeden geçen süresini gösteren medyan progresyonsuz sağkalım daraxonrasib grubunda 7,2 ay, kemoterapi grubunda 3,6 aydı. Tedavi sonucunda tümörü belirli ölçütlere göre küçülen ya da tamamen kaybolan hastaların oranını gösteren objektif yanıt oranı ise daraxonrasib grubunda %30, kemoterapi grubunda %11 olarak bulundu.

Daraxonrasib tedavisininde de önemli yan etkileri bulunuyor. Çalışmada tedavi başladıktan sonra ortaya çıkan şiddetli veya tıbbi açıdan önemli yan etkiler daraxonrasib kullanan hastaların %61,8’inde, kemoterapi grubundakilerin ise %69,6’sında görüldü. Tedaviyle ilişkili yan etkiler nedeniyle tedavinin bırakılma oranı daraxonrasib grubunda %1,2, kemoterapi grubunda %11,2 olarak bildirildi. FDA ayrıca daraxonrasib kullanımı sırasında cilt ve yumuşak doku sorunları, ağız içi iltihap ve diğer ağız sorunları, ishal, sindirim sisteminde delinme ile bazı ciddi akciğer sorunlarının ortaya çıkabileceği konusunda uyarıyor. Dolayısıyla daraxonrasibin kemoterapiye kıyasla bazı yan etkiler açısından daha olumlu sonuçlar göstermesi, tedavinin önemli yan etkilere yol açmayacağı anlamına gelmiyor.

FDA onayı, daraxonrasibin daha önce en az bir sistemik tedavi almış veya birden fazla ilacın birlikte kullanıldığı sistemik tedavilere uygun olmayan yetişkin metastatik pankreas adenokarsinomu hastalarında kullanılmasını kapsıyor. Başka bir deyişle ilaç, bütün pankreas kanseri hastaları için onaylanmış bir tedavi değil. Faz III çalışmanın sonuçları, daraxonrasibin onay kapsamındaki hasta grubu için yeni bir tedavi seçeneği sunduğunu gösteriyor.

Sözlük

Metastatik: Kanser hücrelerinin ortaya çıktıkları bölgeden vücudun başka doku veya organlarına yayılmış olması

Pankreatik duktal adenokarsinom (PDAC): Pankreastaki kanalları oluşturan hücrelerden gelişen ve pankreas kanserlerinin büyük bölümünü oluşturan kanser türü

RAS proteinleri: Hücre büyümesi ve çoğalması gibi süreçleri düzenleyen sinyal yollarında görev alan bir protein ailesi. RAS genlerindeki bazı mutasyonlar, bu sinyallerin olağandışı biçimde etkin kalmasına neden olabilir.

RAS(ON) inhibitörü: RAS proteinlerini sinyal iletiminde etkin oldukları durumda hedefleyerek RAS aracılı hücresel sinyal iletimini baskılayan ilaç veya molekül

Sistemik tedavi: İlacın kan dolaşımı yoluyla vücudun farklı bölgelerine ulaşarak kanser hücreleri üzerinde etki göstermesini amaçlayan tedavi

Objektif yanıt oranı: Tedavi sonucunda tümörü önceden belirlenmiş ölçütlere göre belirli ölçüde küçülen veya tamamen kaybolan hastaların oranı.

Medyan genel sağkalım: Bir hasta grubunda hastaların yarısının hayatta kaldığı zaman noktasını gösteren değer. Örneğin medyan genel sağkalım 13 ay ise hastaların yarısı 13 aydan daha uzun süre yaşamıştır.

Progresyonsuz sağkalım: Tedavinin başlamasından hastalığın ilerlemesine, kötüleşmesine veya hastanın herhangi bir nedenle yaşamını yitirmesine kadar geçen süre

Kaynakça

• O’Reilly, E. M., Wainberg, Z. A., Hendifar, A. E. vd. (2026). Daraxonrasib or chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic cancer. The New England Journal of Medicine, 395(4), 325–337. DOI: 10.1056/NEJMoa2605555.
• Cregg, J., Edwards, A. V., Chang, S. vd. (2025). Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236), a Potent and Orally Bioavailable RAS(ON) Multi-selective, Noncovalent Tri-complex Inhibitor for the Treatment of Patients with Multiple RAS-Addicted Cancers. Journal of Medicinal Chemistry, 68(6), 6064–6083. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02314.
• U.S. Food and Drug Administration. (2026, 26 Ağustos). FDA approves daraxonrasib for metastatic pancreatic adenocarcinoma.

Yazar Hakkında:

Ceylin Mengü

Edirne Süleyman Demirel Fen Lisesi Öğrencisi